La FIBROSI CISTICA  si trasmette con modalità autosomica recessiva ed è determinata dalla presenza di mutazioni (modificazione della normale struttura del DNA) nel copie del gene  CFTR (Cystic Transmenbrane Regulator).

Il gene CFTR codifica una proteina che ha un ruolo importante nel regolare la quantità di cloro secreto nei liquidi biologici.  La sua alterazione determina la produzione di muco particolarmente denso, viscoso che tende a ostruire i bronchi e i dotti del pancreas.

La malattia si manifesta nei primi anni di vita con manifestazioni ricorrenti a carico dell’apparato respiratorio: tosse persistente, bronchiti ricorrenti, sinusiti, poliposi nasale, disturbi digestivi con conseguente difficoltà di crescita.

Altri organi interessati dalla malattia possono essere fegato, intestino.

La malattia può esprimersi con minore o maggiore intensità e pertanto viene trattata con terapie differenti e individualizzate.

Alle forme cliniche classiche si aggiungono forme atipiche mono-sintomatiche, di sempre più frequente identificazione come ad es.: Pancreatiti,  infertilità maschile da assenza dei vasi deferenti (CAVD), cirrosi biliare ecc.

La malattia viene determinata da mutazioni (cambiamenti nella regolare struttura molecolare) a livello della coppia del gene CFTR, localizzato sui cromosomi 7.

Esistono vari livelli di analisi molecolare:

• Screening di I livello che include l’analisi delle mutazioni più frequenti del gene CFTR.
• Screening II livello che comprende lo scanning di tutti gli esoni e delle regioni limitrofe, che permettono il riconoscimento di variazioni di sequenza del gene CFTR.
• Screening III livello con la ricerca di delezioni e/o inserzioni (ancora poco utilizzato), nel 10-15% dei soggetti in cui non si riesce a identificare mutazioni.

Il Gold Standard per la diagnosi di malattia è il test al sudore e non l’analisi genetica.

Gli affetti da Fibrosi Cistica hanno entrambi i gene CFTR mutati  (un gene mutato ereditato dalla madre e un gene mutato ereditato dal padre, entrambi portatori sani della malattia); queste alterazioni fanno si che la proteina venga prodotta in forma non funzionale e, a causa del deficit della proteina, le secrezioni contengono una scarsa quantità di sali, modificandone le proprietà.

Il  portatore di Fibrosi cistica (eterozigote)  è un individuo sano che possiede un gene normale CFTR e un gene mutato.

I portatori di Fibrosi Cistica sono circa il 4% della popolazione e cioè 1 individuo su 27 circa è portatore sano della malattia (eterozigote).

In caso di negatività allo screening di I livello il rischio di eterozigosi è pari a 1/105.

 Una coppia costituita da due  portatori di Fibrosi Cistica ha la probabilità di avere :

• 25% di figli affetti da Fibrosi Cistica (ereditando i geni mutati di entrambi i genitori);
• 25% di figli normali (ereditando il gene normale da uno e dall’altro genitore);
• 50% dei figli portatori –eterozigoti- (ereditando il gene mutato da un genitore e il gene normale dall’altro genitore ).

Una coppia in cui un partner sia portatore di una mutazione nota e l’altro non portatore delle 31 mutazioni saggiate (screening I livello) ha il rischio riproduttivo compreso tra 1/400 e 1/500.

Una coppia in cui nessuno dei partner sia portatore di mutazione nota (screening principali mutazioni) ha  rischio riproduttivo  è molto basso, inferiore a 1/40.000.

Metodica di analisi:

• Estrazione del DNAdal campione in esame
• Amplificazione multipla (PCR Multiplex) con opportuni primers di 10 esoni (3, 4, 7, 9, 10, 11, 13, 19, 20, 21) e 6 introni (4, 5, 10, 12, 14b, 19) del gene CFTR;
• Multiplex OLA (Oligonucleotide Ligation Assay) e analisi mediante Elettroforesi Capillare Fluorescente su Analizzatore Automatico Abi Prism 310 .

Limiti del test

Le mutazioni che possono interessare il gene CFTR sono moltissime (circa 600 quelle conosciute) e ancora molte sono sconosciute.

Il test di screening eseguito non è dunque in grado di identificare tutte le mutazioni note ma solo le più frequenti  (31 mutazioni) che si osservano in circa  il  85-90% dei casi.

L’approfondimento con test di II livello è opportuno in una minoranza di casi e deve essere preventivamente discusso in sede di Consulenza Genetica.